Slag-tot-slag-nauwkeurigheid van FibriCheck vergeleken met wearable ECG in een breed dynamisch bereik

Doel:

Het doel van dit document is om de correlatie tussen uit ECG afgeleide hartslagen en uit PPG afgeleide hartslagen aan te tonen en de capaciteit van een smartphone te definiëren om slag-tot-slag-intervallen correct en nauwkeurig te meten.

Inleiding:

Het hart is een elektromechanische pomp met een ritmische pompcyclus, waarin de elektrische activiteit van het hart kan worden weergegeven in het elektrocardiogram door een P-, QRS- en T-golf. Voor de analyse van hartslag en hartritme blijft het ECG nog steeds de gouden standaard. De samentrekking van het hart voortstuwt een bloeddrukpulsgolf door het arteriële systeem die naar de periferie reist. Een typische arteriële bloeddrukgolfvorm bestaat uit een systolische opwaartse slag die de ventriculaire uitdrijving vertegenwoordigt. Na de systolische samentrekking sluit de aortaklep, wat resulteert in een plotselinge drukdaling. Wanneer de pulsdrukgolf is gepasseerd, ontspannen deze haarvaten en stoten ze het overtollige bloed uit dat ze hebben opgehoopt, waardoor ze naar hun oorspronkelijke toestand kunnen terugkeren. Wanneer de gebieden met dichte capillaire netwerken worden bestudeerd (d.w.z. vingertoppen, tenen en oorlellen), is het mogelijk om deze ophoping van bloed te observeren met behulp van optische technologieën. Deze techniek staat ook bekend als het fotoplethysmografie (PPG) principe. De relatie tussen ECG, arteriële bloeddruk (ABP) en PPG wordt gevisualiseerd in Figuur 1.

Figuur 1: Gevisualiseerde relatie tussen elektrocardiografie (ECG), arteriële bloeddruk (ABP) en fotoplethysmografie (PPG).

PPG wordt al in de kliniek gebruikt om zuurstofsaturatie en polsslag te meten. Daarnaast kan het ook worden gebruikt om het hartminuutvolume te schatten. PPG dat als signaal wordt gebruikt om HR te meten, wordt beschreven als het pulssignaal. Als zodanig kan PPG worden gebruikt om HR te meten zonder de noodzaak van een ECG-toestel. Bovendien kan de uit het PPG-signaal afgeleide HR worden gebruikt in een reeks berekeningen om de hartslagvariabiliteit (HRV) te bepalen.

PPG is eenvoudig op te zetten, handig, simpel en economisch efficiënt. Het gebruikt een sonde die een lichtbron en een fotodetector bevat om de bloedvolumepuls te detecteren. De hoeveelheid teruggekaatst licht komt overeen met de variatie in bloedvolume. Hertzman et al. waren de eersten die in 1938 een relatie vonden tussen de intensiteit van teruggekaatst licht en het bloedvolume.

Traditionele PPG-systemen gebruiken doorgaans een lichtbron met een smalle golflengte (d.w.z. lichtgevende dioden met bepaalde kleuren zoals infrarood, rood of groen) en een specifieke fotodetector om PPG-signalen door de huid te detecteren. Interessant is dat de smartphonecamera in combinatie met de LED-zaklamp in staat is om deze kleine variaties in huidskleur veroorzaakt door de bloedstroom te detecteren (Figuur 2). De camera gebruikt breedbandige pixels die kleurdetectie in het rode, groene en blauwe bereik mogelijk maken (RGB-kleur).

Figuur 2. Fotoplethysmografie (PPG) principe met een smartphone.

In 2010 presenteerden Jonathan en Leahy et al. een casestudy die concludeerde dat HR inderdaad kon worden gemeten via PPG met behulp van een smartphone. Dit case-experiment werd bevestigd door Gregoski et al. in 2011. Momenteel bestaan er talloze smartphone-apps die HR meten. De validiteit van deze apps is echter niet altijd bevestigd vanwege variaties in hun algoritmen voor hartslagverwerking. Op dit moment is er geen consensus over een gouden-standaardmethode voor de validatie van een HR-app op basis van een PPG-signaal. Dit resulteert in verschillende validatieprocessen die niet altijd de waarheidsgetrouwe uitkomst van de vergelijking weerspiegelen. Daarom hebben we de prestaties van onze hartslagmonitoringcapaciteiten op de meest nauwkeurige manier gevalideerd. Door piek-tot-piek-intervallen tussen ECG- en PPG-signalen te vergelijken zoals weergegeven in Figuur 3.

Figuur 3. Slag-tot-slag-analyse van R-R-intervallen (RRI) en piek-tot-piek-intervallen (PPI).

Methoden:

De slag-tot-slag-nauwkeurigheid van de FibriCheck-app werd geverifieerd door deze te vergelijken met een wearable ECG-pleister. Hiervoor werd de FibriCheck-smartphone-app gebruikt en geïnstalleerd op een iPhone 5S. Deze app maakt ook synchronisatie van het PPG-signaal mogelijk met een gelijktijdig gemeten ECG-signaal van een single-lead wearable ECG-pleister. Dit wearable toestel werd met 2 wegwerpelektroden bevestigd op de linkerbovenhoek van de borstkas van de patiënt (Figuur 4). Dit maakt het mogelijk om de ruwe data van de 2 toestellen (d.w.z. FibriCheck en wearable ECG) en meetprincipes (d.w.z. PPG en ECG) te vergelijken. Inclusiecriteria waren 18 jaar of ouder en in staat om de Nederlandse schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken. Patiënten met een actief pacemakerritme werden uitgesloten. Patiënten werden geïncludeerd tussen november 2015 en maart 2016.

Figuur 4. Experimentele opstelling tussen realtime ECG-monitoring (A) en gesynchroniseerde PPG-monitoring met de smartphone-applicatie (B).

Er werden 2 subsets van data verzameld: De eerste was een gemakssteekproef van gematchte mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 65 jaar, met of zonder een voorgeschiedenis of diagnose van boezemfibrillatie (AF). Alle proefpersonen werden geverifieerd met een 12-afleidingen-ECG. Proefpersonen werden in zittende positie gemeten en gevraagd om drie opeenvolgende metingen van 60 sec uit te voeren.

Een tweede groep bestond uit proefpersonen in normaal sinusritme die een sportsessie ondergingen om verhoogde hartslagen op te wekken. Dit resulteert in een heterogene verdeling van hartslagen aangezien het patiënten bevat met een regelmatig of onregelmatig hartritme evenals lage en hoge HR’s. De sportsessie omvatte 5 min fietsen in een hoog tempo op een stationaire hometrainer om een maximale HR te bereiken. Er werden twee metingen voor en na de inspanning gedaan.

De FibriCheck-app converteert videodata van 60 Hz om het bijbehorende PPG-signaal af te leiden. Tijdsynchronisatie tussen ECG en PPG werd automatisch gedaan door de FibriCheck-app. Hierdoor was het mogelijk om de interpiekafstand te extraheren. Een voorbeeld van de automatische synchronisatie wordt getoond in Figuur 5.

Figuur 5. Synchronisatie van elektrocardiografie (ECG) en fotoplethysmografie (PPG) signaal.

De Kolmogorov-Smirnov-test werd uitgevoerd om te testen op normaliteit. De niet-normaal verdeelde data worden uitgedrukt als een mediaan en interkwartielafstand (IQR). Een tweezijdige Wilcoxon-rangtekentoets werd uitgevoerd om twee continue variabelen voor de niet-normaal verdeelde data te vergelijken. De correlatie tussen de twee continue variabelen werd berekend met een Spearman-correlatietest. Alle analyses waren tweezijdig, en het significantieniveau werd vastgesteld op een waarde van .05. Root mean square error (RMSE) en genormaliseerde root mean square error (NRMSE) werden uitgevoerd om het bereik van fouten tussen voorspelde en waargenomen waarden te evalueren. Data-analyses werden uitgevoerd met R statistische software (versie 3.2.2). Grafische weergaven, zoals correlatieplots, Bland-Altman-plot en Kernel-dichtheidsplots, werden gemaakt in RStudio versie 0.99.486 (Rstudio Inc).

Resultaten:

In totaal werden 247 proefpersonen gemeten met de FibriCheck-app voor de eerste subset (n=238) en voor subgroep 2 (n=19). De onderzoeker includeerde zowel gezonde proefpersonen (n=12) als patiënten bij wie AF was gediagnosticeerd met een 12-afleidingen-ECG-systeem (n=7). In totaal hadden 18 patiënten uit de totale studiepopulatie een pacemaker en werden uitgesloten. Daarom omvatte de uiteindelijke studiepopulatie 229 proefpersonen. Tabel 1 toont de kenmerken van deze patiënten.

		_Tabel 1: Kenmerken van patiënten in studie 2_

Variabele Mannen (n=105) Vrouwen (n=120) Alle

Leeftijd in jaren, gemiddelde (SDb) 73.54 (13.86) 75.51 (14.34) 74.59 (14.12)

Lengte in centimeters, gemiddelde (SD) 173.79 (8.04) 161.22 (7.32) 166.25 (13.79)

Gewicht in kilogram, gemiddelde (SD) 80.3 (13.59) 67.52 (13.83) 73.45 (15.11)

Diabetisch, n (%) 20 (19) 24 (20) 44 (20)

Boezemfibrillatie, n (%) 50 (47.62) 48 (40) 98 (43.56)

Systolische bloeddruk in mm Hg, gemiddelde (SD) 128.54 (13.84) 130.6 (20.34) 129.65 (17.13)c

Diastolische bloeddruk in mm Hg, gemiddelde (SD) 74.39 (7.59) 73.55 (11.10) 73.94 (9.62)c

CHA2DS2-VASc** d** score, gemiddelde (SD) 3.61 (1.75) 4.58 (1.86) 4.13 (1.8

aDemografische gegevens van 4 patiënten werden gerapporteerd als ontbrekende data. bSD: standaarddeviatie. cSystolische en diastolische bloeddruk werden niet meegenomen voor patiënten die de sportsessie ondergingen. dCHA2DS2-VASc berekent het risico op een beroerte voor patiënten met boezemfibrillatie.

Tabel 2 geeft de studieresultaten. In totaal werden 237 metingen (PPG-ECG-paren) uitgevoerd, wat resulteerde in een slag-tot-slag-analyse van 20.298. Er werd een gemiddeld interval van 758 (RRI) en 758 (PPI) waargenomen.

		_Tabel 2: Overzicht van studieresultaten._

Variabele ECG PPG

Aantal intervallen 20,298 20,298

Gemiddeld interval (ms) 758.4 (351.6) 758.2 (333.3)

Minimumwaarde (ms) 312.5 316.7

Maximumwaarde (ms) 2223.0 2233.0

Het aantal intervallen voor zowel PPG als ECG is uitgezet in de correlatieplot hieronder, waar hoge hartslagen worden aangegeven in een zwarte kleur en normale/lage hartslagen worden aangegeven in lichtgrijs.

Figuur 6. Correlatie van intervallen voor beide technieken (d.w.z. elektrocardiografie en fotoplethysmografie) in milliseconden. Grijs, hoge hartslagen; Zwart, lage hartslagen.

De Wilcoxon-rangtekentoets toonde geen significant verschil tussen ECG en PPG (P=.92). Om de correlatie en het verschil tussen de ECG- en PPG-meting te berekenen, werden de Spearman-rangordecorrelatie, RMSE en NRMSE berekend. Er werd een correlatie van rs=.993 gevonden, met RMSE=23.04 ms en NRMSE=0.012 ms.

Daarnaast werd een Bland-Altman-plot gemaakt, die de verschillen toont tussen de slag-tot-slag-intervallen van de PPG-ECG-paren in functie van de gemiddelden. De foutverdeling en de verdeling van de gemiddelde duur van de intervallen van de PPG-ECG-paren worden gevisualiseerd door kernel-dichtheidsplots (Figuur 7). De gemiddelde bias is 0.26 (23.045) met een 95% BI van −45.82 tot 46.35. Het BI (μ±1.96σ) wordt gevisualiseerd door de stippellijnen.

Er werd een diepgaande analyse uitgevoerd om verschillen binnen de studieresultaten te onderzoeken. Deze gedetailleerde analyse was gebaseerd op twee categorieën: lage versus hoge HR en regelmatige versus onregelmatige intervallen. Op basis van de definitie van Laskowski van een rust-HR werd een onderscheid gemaakt tussen een rust-HR (40-100 BPM) en hoge HR (100-170 BPM). Tabel 3 beschrijft de studieresultaten voor dit onderscheid

Figuur 7. Bland-Altman-plot die de referentie-R-R-intervallen (elektrocardiografie) vergelijkt met de piek-tot-piek-intervallen (fotoplethysmografie, PPG).

		_Tabel 3: Samenvatting van intervallen verdeeld in lage, hoge en algehele hartslag._

**Variabele

** **Interval 40-100 hartslag

** **Interval 100-170 hartslag

**

ECGa PPGb ECG PPG

Aantal intervallen 13,913 13,913 6385 6385

Gemiddeld interval (ms) 869.5 (203.2) 868.9 (200) 516.4 (70.3) 516.9 (66.6)

Minimumwaarde (ms) 601.6 483.3 312.5 316.7

Maximumwaarde (ms) 2223.0 2233.0 597.7 1000

Er werd geen significant verschil waargenomen tussen beide technieken binnen het interval 40-100 (P=.76) of interval 100-170 (P=.69). De correlatie van interval 40-100 tussen ECG en PPG was sterk (rs=.985; RMSE=25.32 ms en NRMSE=0.014). Interval 100-170 was ook sterk gecorreleerd (rs=.956; RMSE=17.06 ms en NRMSE=0.025). De correlatie tussen beide technieken is uitgezet in Figuur 11.

Een laatste stap in de analyse werd uitgevoerd door de verschillen tussen regelmatige en onregelmatige intervallen te onderzoeken. Figuur 8 visualiseert de metingen verdeeld in onregelmatige en regelmatige intervallen.

Tabel 4 beschrijft de studieresultaten voor deze categorie. In totaal werden 2648 intervallen verkregen van patiënten met AF versus 17649 van patiënten met regelmatige hartritmes.

		_Tabel 4 Samenvatting van intervallen verdeeld in regelmatige en onregelmatige slag-tot-slagen._

**Variabele

** **Regelmatig

** **Onregelmatig

**

ECGa PPGb ECG PPG

Aantal intervallen 17,649 17,649 2648 2648

Gemiddeld interval (ms) 738.9 (204.8) 738.6 (205.3) 888.5 (241.4) 888 (241)

Minimumwaarde (ms) 312.5 316.6 406.3 400

Maximumwaarde (ms) 1835.9 1850 2222.6 2233.3

Er werd geen significant verschil waargenomen tussen beide technieken binnen de groep regelmatige HR (P=.9204) of groep AF (P=.9252). De correlatie voor de groep regelmatig tussen ECG en PPG was sterk (rs=.994; RMSE=20.49 ms en NRMSE=0.013). Groep onregelmatig was ook sterk gecorreleerd (rs=.9832; RMSE=37.62 ms en NRMSE=0.021). De correlatie tussen beide technieken is uitgezet in Figuur 8.

Figuur 8. Correlatie van intervallen voor beide technieken (d.w.z. elektrocardiografie en fotoplethysmografie) in milliseconden. Grijs, onregelmatige intervallen; Zwart, regelmatige intervallen.

References:

• Techcrunch. Smartphone users globally by 2020, overtaking basic fixed phone subscriptions 2015 URL: https://techcrunch.com/2015/06/02/6-1b-smartphone-users-globally-by-2020-overtaking-basic-fixed-phone-subscriptions/

• Pelegris P, Banitsas K, Orbach T, Marias K. A novel method to detect heart beat rate using a mobile phone. 2010 Presented at: Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society; August 31, 2010; United States.

• Politi MT, Ghigo A, Fernández JM, Khelifa I, Gaudric J, Fullana JM, et al. The dicrotic notch analyzed by a numerical model. Comput Biol Med 2016 May 01;72:54-64.

• Friberg L, Engdahl J, Frykman V, Svennberg E, Levin L, Rosenqvist M. Population screening of 75- and 76-year-old men and women for silent atrial fibrillation (STROKESTOP). Europace 2013 Jan;15(1):135-140.